推广:通过操纵病毒和宿主基因表达来解决病毒-宿主相互作用

Promotie van Hendrik Mathias de Buhr

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在这篇论文中,论坛白菜发布区研究了病毒感染的几个方面, 广泛应用分子和细胞生物学技术. 论坛白菜发布区首先研究了Epstein-Barr病毒(EBV) miRNA,并开发了强大的EBV miRNA抑制剂,可以作为研究特定miRNA功能的工具. 在此过程中,论坛白菜发布区发现这些mirna抑制剂的效率是由其热力学性质决定的(第2章)。.

在第三章中,论坛白菜发布区发现了由EBV miRNA调控的新宿主基因. 通过在宿主细胞中引入一簇EBV miRNA,论坛白菜发布区发现了蛋白质的产生减少. 通过第二章中开发的miRNA抑制剂,论坛白菜发布区进一步阐明了哪些特定的EBV miRNA调节宿主蛋白. 然后论坛白菜发布区进一步描述了一种特定的miRNA,并证明了这两个基因调节了自噬, 旨在实现营养物质回收的细胞过程. 论坛白菜发布区认为,通过调节这一过程,EBV能够抑制免疫识别,从而促进病毒感染.  

疱疹病毒不仅能够通过产生特定的病毒蛋白和miRNA来主动抑制这些功能来绕过免疫反应, 它们还能减少整个病毒蛋白的产生,从而限制免疫识别. 疱疹病毒通过启动一个休眠(潜伏)阶段来做到这一点,在这个阶段中,只有少数的病毒蛋白被产生,因此对病毒肽的识别也更加有限. 在这一潜伏期,没有病毒传播,因此也没有使用抗病毒药物来抑制疱疹病毒感染. Dit is de reden dat een herpesvirus infectie ook niet genezen kan worden; de latente fase is momenteel niet behandelbaar. 因此,需要新的方法来解决这个问题. 利用CRISPR/Cas9进行基因组工程在清除潜在病毒基因组细胞方面很有前途. 通过识别和切割受感染细胞中的潜在病毒基因组, 可能有可能使休眠病毒从细胞中失活,甚至完全清除. 在第4章中,论坛白菜发布区描述了CRISPR/Cas9如何被用作对抗致病性病毒的抗病毒药物.
在第5章中,论坛白菜发布区使用CRISPR/Cas9作为一种遗传工具来灭活来自人类细胞的基因. 通过基因组mbrede CRISPR-bank,论坛白菜发布区系统地排除了宿主基因,以确定它们是否与HCMV感染有关. In deze screen hebben we genen gevonden, waaronder  C3orf58 and neurofibromin 2 (NF2), 以前没有参与HCMV感染. 需要进一步的研究来了解这些蛋白是如何被HCMV用于感染的.

病毒可以通过限制病毒抗原在受感染细胞表面的表达来干扰免疫识别. Hierdoor worden geïnfecteerde cellen niet, of beperkter, 通过病毒特异性细胞毒性t细胞识别和清除. 研究这种免疫逃避, 论坛白菜发布区已经描述了一种研究MHC i类途径的病毒干扰的方法. 第6章描述了一种基于流式细胞术的方法,以确定病毒蛋白如何干扰MHC I类抗原通路. 该方法还可以帮助确定可能的作用机制. 在第7章中,论坛白菜发布区筛选了SARS-CoV-2的病毒蛋白对MHC i类表达的影响,并确定了一个干扰HLA-I表面表达的基因产物. 这可能导致感染细胞的t细胞清除减少,并可能有助于COVID-19的发病机制.

总之,论坛白菜发布区研究了病毒和宿主之间的相互作用, 以获得感染过程和病毒逃避免疫系统的见解.

Begindatum en -tijd
Einddatum en -tijd
Locatie
Academiegebouw, Domplein 29 & online (via link)
Promovendus
H.M. de Buhr
Proefschrift
病毒-宿主相互作用通过病毒和宿主基因表达的处理得到解决
Promotor(es)
prof. dr. E.J.H.J. Wiertz
Co-promotor(es)
dr. ir. R.J. Lebbink
Meer informatie
Full text via Utrecht University Repository